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La strada è chiamata "Spacca-napoli" in quanto divide nettamente, con la sua perfetta linearità, la città antica tra il nord e il sud.
In origine il tracciato sorgeva dalla piazza San Domenico Maggiore e proseguiva fino a via Duomo. In epoca romana, la via si allungò e inglobò anche la zona dell'attuale piazza del Gesù Nuovo come testimoniano i resti delle terme romane ritrovate sotto il chiostro della basilica di Santa Chiara.
Durante il rinascimento la via subì enormi cambiamenti, le strutture gotiche vennero rimaneggiate oppure si realizzarono edifici sui suoli di antichi palazzi demoliti. I principali architetti del rinascimento napoletano furono Giovanni Francesco Mormando e Giovanni Francesco di Palma che progettarono il Palazzo Marigliano e il Palazzo Pinelli.
Durante il Cinquecento, il Viceré Don Pedro de Toledo avviò un processo di espansione territoriale verso la collina di San Martino e allineò il decumano con un'arteria dei Quartieri Spagnoli, in modo da collegarli con il centro della città per favorire gli spostamenti.
Tra il Seicento e il Settecento gli edifici privati e di culto subirono ulteriori rimaneggiamenti. Nell'Ottocento alcuni palazzi vennero di nuovo ripristinati nelle forme originali per la loro importanza mentre, solo nel secolo scorso, a causa della seconda guerra mondiale, la chiesa di Santa Chiara riprese la sua struttura gotica celata dagli stucchi settecenteschi.